5.ErbB ファミリー

監修：京都大学大学院医学研究科　乳腺外科学　教授　戸井雅和 先生

1. 増殖因子受容体ErbB ファミリー1)

  • ErbB 受容体ファミリーとその増殖因子は、癌細胞の増殖と深く関わり、多くの癌においてその高発現が報告されている。
  • ErbB ファミリーは4 つのメンバーからなっている。
  • ErbBファミリーはErbB2以外、対応するリガンドがある。ErbB2 のリガンドは不明である。
  • ErbB3 はチロシンキナーゼドメインを欠失している。
  • ErbB2 はHER2 あるいはneu とも呼ばれる。ErbB2蛋白の発現が多い癌細胞は、細胞増殖シグナルが過剰に伝えられるため増殖が盛んになる。
ErbB ファミリーの構造とリガンド
＜模式図＞
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2. 細胞外ドメインの2量体形成コンフォメーション

  • リガンド／受容体の2量体形成は、複合体の構造安定化を促し、持続的なシグナル伝達をもたらすと考えられる。

ErbB1(EGFR)の細胞外ドメインの2量体形成2)

  • 細胞外ドメインは、ドメインI～Ⅳに分けられ、ドメインⅡとⅣは、システインに富んでいる。
    【細胞外ドメインのコンフォメーション変化】
  • ErbB1（EGFR）のドメインI とⅢがEGF に結合すると、コンフォメーション（立体配座）が変化し、ドメインⅡが２量体を形成する相手分子との結合をする。
ErbB1(EGFR)の細胞外ドメインの
2量体形成4）
（再生時間15秒） ＜イメージ映像＞
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3.ErbB2 の2量体化によるシグナル伝達の強度（SI：signaling index）

ErbB2 の2 量体化によるシグナル伝達強度は、形成する相手によって違う3)

  • ErbB2（HER2）は、他のメンバーとヘテロ２量体を形成して、強いチロシンキナーゼ活性を現す。また、リガンドの結合がなくても、ErbB2 同士でホモ２量体を形成することがわかっている。
  • ２量体化によるシグナル伝達強度はErbB2 とErbB3 とのヘテロ２量体化が一番強い。
  • 癌細胞の増殖において、ErbB 受容体ファミリーのダイマー形成は非常に重要である。
  • ※シグナル伝達の強度：SI（signaling index）
    ErbB 受容体が２量体化し、SH2（受容体のリン酸化されたチロシンを認識して結合する）などの分子を介するシグナル伝達の強度数値。
シグナル伝達の強度：
（SI：signaling index）
＜模式図＞
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4.p95 ErbB2 変異体～ ErbB2 の細胞外ドメインの欠落5) 6) 7)

  • ErbB2 を発現している乳癌において、細胞外ドメインを欠く変異体p95ErbB2 が存在する。
  • p95ErbB2 の発現は、ErbB2 のアミノ末端ドメインのタンパク分解による開裂と切断により、あるいは膜貫通ドメインの前（Met611）と後（Met687）に位置する2つのメチオニン残基における翻訳開始時の異常により生じる。
  • p95ErbB2 変異体を発現しているErbB2陽性乳癌は浸潤性であり、そのアウトカムは不良である。
p95ErbB2 変異体
＜模式図＞
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参考資料

  • １）癌治療の新たな試み～新編Ⅲ（西條長宏 編集／医薬ジャーナル社／ 2005）
  • ２）サイトカイン・増殖因子用語ライブラリー（菅村和夫・宮園浩平・宮澤恵二・田中伸幸 編集／羊土社／ 2005）
  • ３）わかる実験医学シリーズ～癌のシグナル伝達がわかる（山本雅・仙波憲太郎 編集／羊土社／ 2005）
  • ４）後藤典子 著／図5-8「EGF 受容体模式図」196 頁／サイトカイン・増殖因子用語ライブラリー（菅村和夫・宮園浩平・宮澤恵二・田中伸幸 編集／羊土社／ 2005）
  • ５）Christianson TA , Doherty JK , Lin YJ , Ramsey EE , Holmes R , Keenan EJ , et al . NH2-terminally truncated HER-2/ neu protein: relationship withshedding of the extracellular domain and with prognostic factors in breast cancer . Cancer Res 1998 ; 58 : 5123 － 9 .
  • ６）Codony-Servat J , Albanell J , Lopez-Talavera JC , Arribas J , Baselga J .Cleavage of the HER-2 ectodomain is a pervanadate-activable process that is inhibited by the tissue inhibitor of metalloproteases-1 in breast cancer cells . Cancer Res 1999 ; 59 : 1196 － 201 .
  • ７）Anido J , Scaltriti M , Bech Serra JJ , Santiago Josefat B , Todo FR , Baselga J , et al . Biosynthesis of tumorigenic HER-2 C-terminal fragments by alternative initiation of translation . EMBO J 2006 ; 25 : 3234 － 44 .

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